6月25日，由軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院等開(kāi)發(fā)的新型冠狀病毒mRNA疫苗獲國(guó)家藥監(jiān)局臨床試驗(yàn)審批。這是繼腺病毒載體疫苗、滅活疫苗和重組蛋白疫苗取得突破后的又一好消息。

　　mRNA疫苗，與DNA疫苗一樣，同屬于核酸疫苗，是我國(guó)5種疫苗研發(fā)技術(shù)路線之一。

　　科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)，新冠病毒外形像個(gè)球，球外面有刺(S蛋白)。斯微生物董事長(zhǎng)李航文博士也在研發(fā)一款mRNA疫苗，他介紹，核酸疫苗的原理是，將遺傳物質(zhì)DNA或mRNA運(yùn)送到抗原遞呈細(xì)胞(APC)，通過(guò)核糖體翻譯出的目標(biāo)抗原經(jīng)過(guò)蛋白酶體的降解作用，形成多肽抗原表位，并在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與主要組織相容性復(fù)合物MHC分子結(jié)合，遞呈于APC表面，激活抗原特異性T、B細(xì)胞，引起機(jī)體免疫反應(yīng)。

　　“簡(jiǎn)單說(shuō)，就是把與S蛋白對(duì)應(yīng)的遺傳物質(zhì)DNA或mRNA打進(jìn)人體，讓它在細(xì)胞里表達(dá)病毒的S蛋白，再讓細(xì)胞識(shí)別。相當(dāng)于給病毒畫(huà)了幅肖像畫(huà)，讓免疫細(xì)胞去認(rèn)，凡是發(fā)現(xiàn)具有這種特征的敵人就消滅它�！崩詈轿恼f(shuō)。

　　二者不同的是，制備DNA疫苗過(guò)程更為復(fù)雜。由于DNA都待在細(xì)胞核內(nèi)，而蛋白質(zhì)卻需要在細(xì)胞質(zhì)中產(chǎn)生，像DNA這種大分子是無(wú)法隨意進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)的，這就需要mRNA。mRNA大名是Messenger RNA，即信使核糖核酸，由其充當(dāng)信使，把DNA攜帶的遺傳信息運(yùn)送到細(xì)胞質(zhì)里，再翻譯成蛋白。而mRNA疫苗就更直接，不需要進(jìn)入細(xì)胞核，也不會(huì)參與DNA結(jié)構(gòu)改造，因而更高效也更安全。

　　核酸疫苗是一種全新的疫苗研發(fā)技術(shù)，全世界都在積極探索，目前還沒(méi)有人用疫苗上市。我們都知道，遠(yuǎn)水解不了近渴，在當(dāng)前疫苗研發(fā)任務(wù)異常緊急時(shí)刻，為什么還要采取一個(gè)全新的技術(shù)路線呢？

　　軍事科學(xué)院mRNA疫苗項(xiàng)目負(fù)責(zé)人秦成峰研究員表示，這主要是因?yàn)閙RNA疫苗具有三大優(yōu)勢(shì)：一是疫苗抗原靶標(biāo)選擇更為精確，誘導(dǎo)產(chǎn)生的中和抗體特異性高，疫苗安全性更好；二是核心原料和設(shè)備全部實(shí)現(xiàn)了國(guó)產(chǎn)化，可實(shí)現(xiàn)產(chǎn)能迅速放大；三是采用單人份預(yù)充針劑型，可在室溫保存一周或4℃長(zhǎng)期保存，冷鏈成本低，容易實(shí)現(xiàn)人群大規(guī)模接種。

　　李航文解釋，核酸疫苗最大的優(yōu)點(diǎn)是可以快速研發(fā)制備，不像傳統(tǒng)疫苗需要特定的病毒株，只需要病毒的基因序列就可以反向合成。而且如果病毒變異，修改核酸的序列比修改蛋白質(zhì)序列容易得多。就mRNA疫苗而言，其生產(chǎn)無(wú)需細(xì)胞培養(yǎng)或者動(dòng)物源基質(zhì)，生產(chǎn)過(guò)程簡(jiǎn)單，所以成本更低。同時(shí)，mRNA抗原由自身體內(nèi)細(xì)胞產(chǎn)生，屬于人體細(xì)胞內(nèi)自有物質(zhì)，不會(huì)整合到基因組，更接近天然，不會(huì)產(chǎn)生代謝和毒性。

　　雖然這種疫苗制作起來(lái)超級(jí)方便，但人體細(xì)胞畢竟不是傻子，不可能來(lái)個(gè)莫名其妙的mRNA就敞開(kāi)核糖體歡迎，所以其難點(diǎn)就在于需要有個(gè)載體，常用的如樹(shù)枝狀高分子、脂質(zhì)納米顆粒等，保護(hù)核酸免于核酸酶的降解，從而將其精準(zhǔn)遞送到目的地。

　　“遞送”雖然只是區(qū)區(qū)兩個(gè)字，但卻是一波復(fù)雜的操作，對(duì)平臺(tái)要求極高。在此次疫苗研發(fā)過(guò)程中，斯微生物運(yùn)用其自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的脂質(zhì)多聚物納米載體技術(shù)平臺(tái)(LPP/mRNA)進(jìn)行遞送，相比一代的LNP遞送技術(shù)，穩(wěn)定性更強(qiáng)。這種新型的納米遞送平臺(tái)就像買(mǎi)了“雙保險(xiǎn)”一樣，由磷脂外殼包裹載有mRNA的內(nèi)核兩層結(jié)構(gòu)組成，在藥物進(jìn)入體內(nèi)以后，隨著聚合物的降解，逐步釋放mRNA分子，以達(dá)到理想的免疫治療效果。“這也是我們?cè)谘芯康倪^(guò)程中學(xué)習(xí)了病毒結(jié)構(gòu)而設(shè)計(jì)的，納米技術(shù)對(duì)于人造抗體是關(guān)鍵�！崩詈轿膽蚍Q這是一種“仿生學(xué)”。

　　此外，在確定疫苗的靶點(diǎn)以后，需要對(duì)核酸疫苗進(jìn)行優(yōu)化。斯微生物研發(fā)總監(jiān)溫建國(guó)表示，對(duì)于mRNA疫苗來(lái)說(shuō)，需要給它在前端戴上合適的“帽子”，后面加個(gè)合適的“尾巴”。同時(shí)，在序列設(shè)計(jì)上，由于一個(gè)氨基酸可由多個(gè)密碼子編碼，這就需要對(duì)其優(yōu)化，挑選出最佳的密碼子。此外，還要對(duì)mRNA序列內(nèi)的非翻譯區(qū)進(jìn)行優(yōu)化，并要考慮到修飾堿基的使用。這些步驟可以提高mRNA的穩(wěn)定性和翻譯能力，調(diào)節(jié)免疫原性，也就是確保疫苗真正有效。

　　疫苗研發(fā)出來(lái)是一回事，但是不是能批量生產(chǎn)，產(chǎn)能究竟能不能跟得上，這也是很多人擔(dān)心的。

　　“與以往的生物疫苗制備不同，它的生產(chǎn)過(guò)程是一種線性放大。”李航文表示，mRNA疫苗未來(lái)的產(chǎn)業(yè)化能力更強(qiáng)，一旦成功驗(yàn)證這一生產(chǎn)方法有效，其量產(chǎn)速度可與化學(xué)藥品媲美。

　　也許這也是全球生物技術(shù)公司競(jìng)相角逐的因素之一。

（付麗麗）