科技日?qǐng)?bào)訊(記者 王春)我國(guó)近20年不孕不育率從6.9%增長(zhǎng)到17.1%，其中男性病因約占40%。遺傳突變和基因表達(dá)異常是男性不育的重要病因。然而，精子形成過(guò)程中仍有許多謎題尚未破解。

　　中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心(生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所)劉默芳研究組聯(lián)合上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院黃旲研究組及國(guó)內(nèi)外多家實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)，RNA結(jié)合蛋白FXR1可通過(guò)液—液相分離激活小鼠后期精子細(xì)胞中信使核糖核酸(mRNA)的翻譯，保障精子形成過(guò)程的正常進(jìn)行。該成果近日在線發(fā)表于國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》上。

　　RNA調(diào)控在精子發(fā)生中起重要作用。在精子細(xì)胞形變過(guò)程中，隨著細(xì)胞核被逐步壓縮，基因組的轉(zhuǎn)錄活動(dòng)將逐漸降低直至完全停止。后期精子細(xì)胞發(fā)育所需基因需提前轉(zhuǎn)錄為mRNA，然后以接近于“休眠”的翻譯抑制狀態(tài)儲(chǔ)存起來(lái)，至特定發(fā)育階段被激活翻譯，合成蛋白質(zhì)發(fā)揮功能。但這些mRNA是如何被翻譯激活的，科學(xué)家對(duì)其中的機(jī)制還知之甚少。

　　研究團(tuán)隊(duì)以小鼠為模式動(dòng)物展開此項(xiàng)研究。研究發(fā)現(xiàn)，一個(gè)RNA結(jié)合蛋白FXR1在小鼠睪丸中特異性高表達(dá)，并且大量出現(xiàn)在后期精子細(xì)胞的多聚核糖體組分中。在生殖細(xì)胞中敲除FXR1基因后，小鼠睪丸中與FXR1結(jié)合的mRNA翻譯活性降低、蛋白表達(dá)明顯減少；小鼠則表現(xiàn)為無(wú)精、雄性不育。

　　進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，精子細(xì)胞中FXR1與多個(gè)翻譯相關(guān)因子存在相互作用，并在體內(nèi)形成一種動(dòng)態(tài)且可招募大量mRNA的液滴結(jié)構(gòu)�，F(xiàn)有理論認(rèn)為，此類液滴結(jié)構(gòu)通常是某些生物大分子(如蛋白質(zhì)或核酸)在細(xì)胞內(nèi)達(dá)到一定濃度后，形成獨(dú)立于周圍環(huán)境的無(wú)膜亞細(xì)胞器結(jié)構(gòu)，以執(zhí)行特定生化反應(yīng)或生物學(xué)過(guò)程，其形成過(guò)程被稱為液—液相分離，該現(xiàn)象普遍存在于真核生物細(xì)胞。隨后，研究人員通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證明，F(xiàn)XR1具有顯著的液—液相分離能力。據(jù)此，研究人員推測(cè)FXR1可能通過(guò)液—液相分離形成上述液滴結(jié)構(gòu)，進(jìn)而參與mRNA的翻譯激活過(guò)程。

　　為了驗(yàn)證這一猜想，研究人員在體外培養(yǎng)細(xì)胞和體內(nèi)精子細(xì)胞中分別測(cè)試了FXR1液滴形成能力與mRNA翻譯活性的關(guān)系。研究結(jié)果顯示，破壞FXR1的液滴形成能力將導(dǎo)致mRNA翻譯活性降低。隨后，研究人員利用CRISPR-Cas9結(jié)合半克隆技術(shù)，進(jìn)一步將小鼠生殖細(xì)胞中的FXR1突變?yōu)闊o(wú)法形成液滴的FXR1變體，發(fā)現(xiàn)小鼠生精細(xì)胞中mRNA的翻譯活性明顯降低，小鼠表現(xiàn)為無(wú)精、雄性不育。

　　該研究揭示了小鼠后期精子細(xì)胞中由FXR1液—液相分離介導(dǎo)的mRNA翻譯激活新機(jī)制，有助于進(jìn)一步認(rèn)識(shí)復(fù)雜的精子發(fā)生過(guò)程，為男性不育診斷和治療提供理論依據(jù)。