19世紀，現(xiàn)代神經(jīng)科學之父圣地亞哥·拉蒙·卡哈爾將大腦比作“擁有千億棵樹的森林”。

　　在這片復(fù)雜的“森林”中，大約有860億個神經(jīng)元與數(shù)萬億個突觸相連。盡管已經(jīng)獲得許多關(guān)于大腦的重要發(fā)現(xiàn)，但和這片復(fù)雜的“森林”相比，我們對它的理解仍然只是冰山一角。

　　現(xiàn)在，科學家們正進一步揭開人體“司令部”——大腦早期遺傳發(fā)育的神秘面紗。

　　近日，瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學院的研究人員對整個大腦不同腦區(qū)的發(fā)育進行了系統(tǒng)性的綜合研究，繪制了人類胚胎發(fā)育前3個月(孕期第6—13周)的大腦早期發(fā)育遺傳圖譜。相關(guān)論文發(fā)表于《自然》。

　　人腦早期發(fā)育復(fù)雜而精細

　　事實上，人類大腦的早期發(fā)育是一個復(fù)雜而精細的過程，涉及多個階段和多種細胞類型的相互作用。

　　深圳華大生命科學研究院腦科學主任科學家、研究員劉石平在接受科技日報記者采訪時介紹了大腦的發(fā)育過程。他表示，人腦發(fā)育是一個長期過程，從胚胎形成的第33天開始，直至20歲左右。整個過程包括出生前和出生后兩個階段，其中出生前的胎兒大腦發(fā)育大約持續(xù)40周，每個階段均有顯著變化。

　　“這個時間跨度與朝生暮死的蜉蝣一天就完成一生相比，有著非常大的差別。”劉石平說。

　　作為脊椎動物，人類器官發(fā)育遵循一定的規(guī)律。大腦發(fā)育始于胚胎的外胚層，外胚層向內(nèi)卷積包裹，形成神經(jīng)管結(jié)構(gòu)。分節(jié)的神經(jīng)管是中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的起點。而所謂的大腦是神經(jīng)系統(tǒng)最后發(fā)育完善的結(jié)構(gòu)。神經(jīng)管隨后發(fā)展成大腦，根據(jù)神經(jīng)管的前后位置，可將其劃分為前腦、中腦、后腦以及末端的脊髓區(qū)域。神經(jīng)管發(fā)育成大腦的這一過程涉及神經(jīng)干細胞的增殖、分化，神經(jīng)元遷移等細胞學進程。在這一過程中，胎兒大腦會建立突觸環(huán)路，聽覺、視覺等基本功能也會逐步發(fā)育。

　　“人腦發(fā)育過程不僅漫長，同時也具有特殊性。人腦有很多褶皺，隨著發(fā)育過程的推進，腦區(qū)和腦區(qū)之間的聯(lián)系也變得更為精妙�！眲⑹�平補充道，“我們的大腦就像一個復(fù)雜精妙的生化工廠一樣，在能量代謝、分子細胞功能水平上進行精細的調(diào)控與組裝。”

　　發(fā)現(xiàn)腦細胞群的多樣性

　　隨著基因組學技術(shù)的飛速發(fā)展，特別是單細胞組學技術(shù)和時空組學技術(shù)的應(yīng)用，科學家有了新工具、新方法來研究大腦早期發(fā)育。

　　劉石平介紹，傳統(tǒng)的基因組學研究通常是基于許多細胞的混合物進行的，科研人員得到的是所有細胞的平均結(jié)果。而單細胞組學技術(shù)則允許科學家對單個細胞進行基因表達分析，這意味著研究人員可以精確地看到在大腦發(fā)育過程中，每個細胞在任何特定時間點的基因活動。這種技術(shù)揭示了細胞之間的差異，幫助研究人員理解細胞如何分化成不同類型的神經(jīng)元或膠質(zhì)細胞。

　　正是基于單細胞組學技術(shù)，瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學院的研究人員繪制了大腦早期發(fā)育遺傳圖譜。

　　“這是首次針對大腦發(fā)育進行的全面研究，重點關(guān)注基因調(diào)控。之前的研究幾乎總是集中在大腦皮層上。我們的研究是對整個大腦的系統(tǒng)性測繪，這樣所有區(qū)域都可以相互比較�！痹撗芯控撠熑恕⒖�羅林斯卡醫(yī)學院醫(yī)學生物化學和生物物理學系分子系統(tǒng)生物學教授斯滕·林納松表示。

　　新研究最令人興奮的發(fā)現(xiàn)之一是鑒定了135個不同的細胞群，每個細胞群代表一種獨特的細胞類型或狀態(tài)。這些細胞群包括各種類型的神經(jīng)元以及神經(jīng)膠質(zhì)細胞等支持細胞。通過比較這些細胞群的遺傳特征，研究人員能夠追蹤到令大腦產(chǎn)生多樣性的發(fā)育軌跡。

　　在大腦的神經(jīng)元中，浦肯野神經(jīng)元是最大的，也是“運動協(xié)調(diào)大師”。研究人員發(fā)現(xiàn)浦肯野神經(jīng)元在運動和平衡協(xié)調(diào)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，并遵循特定的發(fā)育路徑。這一路徑是由一系列大腦精確調(diào)控的基因激活和沉默序列所引導的，并由被稱為轉(zhuǎn)錄因子的特殊蛋白質(zhì)所驅(qū)動。

　　為了更好地了解轉(zhuǎn)錄因子是如何工作的，瑞典研究人員利用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(CNN)這種人工智能工具，來幫助他們識別轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的特定DNA序列。轉(zhuǎn)錄因子是一類能夠調(diào)控基因表達的蛋白質(zhì)，當轉(zhuǎn)錄因子與特定的DNA序列結(jié)合時，它們可以像分子開關(guān)一樣控制基因的活性，即打開或關(guān)閉基因的表達。因此，通過識別這些轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的DNA序列，研究人員可以更好地理解基因調(diào)控的機制，即哪些基因被打開或關(guān)閉，進而影響細胞的功能和特性。

　　使用CNN，研究人員能夠破譯控制浦肯野神經(jīng)元發(fā)育的調(diào)控語言。他們發(fā)現(xiàn)，一種名為ESRRB的轉(zhuǎn)錄因子在調(diào)控浦肯野神經(jīng)元發(fā)育中發(fā)揮著核心作用，激活ESRRB需要經(jīng)過兩個過程，這些過程涉及TFAP2B和LHX5等其他轉(zhuǎn)錄因子。這種錯綜復(fù)雜的基因調(diào)控過程確保了浦肯野神經(jīng)元的正常發(fā)育，并在小腦的復(fù)雜回路中占據(jù)了一席之地。

　　有助于理解大腦相關(guān)疾病

　　除了提供對大腦發(fā)育的基本見解外，這項研究還對理解神經(jīng)發(fā)育障礙具有重要意義。許多疾病，如自閉癥和精神分裂癥，被認為起源于大腦形成的早期階段。研究人員還發(fā)現(xiàn)，GABA能中間神經(jīng)元可能特別容易受到與重度抑郁癥相關(guān)的基因突變的影響。

　　此外，新繪制的大腦早期發(fā)育圖譜還有助于識別兒童腦腫瘤發(fā)展過程中的問題，并為尋找新的治療方法提供線索。

　　劉石平介紹說，兒童腦腫瘤通常是指原發(fā)性腦瘤，即起源于大腦或其附近組織的腫瘤。當正常細胞的DNA出現(xiàn)突變時，會引發(fā)原發(fā)性腦腫瘤。這些突變使正常細胞可以生長并以更快的速度分裂，并使健康細胞在應(yīng)該死亡的情況下繼續(xù)存活，這會產(chǎn)生大量異常細胞，從而形成腫瘤。我國每年大約有7000名兒童被確診為腦腫瘤。

　　林納森表示：“我們正在研究胎兒大腦發(fā)育過程中出現(xiàn)的原發(fā)性腦腫瘤，并嘗試利用新的基因圖譜來理解正常的發(fā)育過程為何會出現(xiàn)異常，以及這種異常是如何驅(qū)動腫瘤形成和生長的�！�

　　劉石平認為，既往研究揭示，特定的干細胞類型和表觀遺傳調(diào)控因子對于兒童腦腫瘤的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。而此研究鑒定了腦發(fā)育早中期各個腦區(qū)的詳細細胞類型和關(guān)鍵的表觀遺傳調(diào)控因子，為兒童腦腫瘤的起源和發(fā)病機制研究奠定理論基礎(chǔ)，同時也為疾病靶點的篩選提供了數(shù)據(jù)資源。