近日，美國(guó)普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)系教授顏寧團(tuán)隊(duì)與清華大學(xué)藥學(xué)院尹航團(tuán)隊(duì)合作，在國(guó)際期刊《細(xì)胞》上在線(xiàn)發(fā)表研究成果。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)底物或抑制劑結(jié)合狀態(tài)下的PfHT1蛋白結(jié)構(gòu)解析，鑒定了新的藥物結(jié)合位點(diǎn)，設(shè)計(jì)出一系列高效的“正構(gòu)—?jiǎng)e構(gòu)”雙位點(diǎn)抑制劑。通過(guò)抑制瘧原蟲(chóng)對(duì)葡萄糖的攝取來(lái)“餓死”瘧原蟲(chóng)，為新型抗瘧藥物研發(fā)提供新思路。

　　據(jù)了解，瘧疾是瘧原蟲(chóng)通過(guò)雌性按蚊為媒介傳播的傳染性疾病。以青蒿素為基礎(chǔ)的藥物聯(lián)用療法(ACT)是目前治療惡性和重癥瘧疾的一線(xiàn)療法，然而由于耐藥性瘧原蟲(chóng)的產(chǎn)生，ACT療法已先后在東南亞和非洲地區(qū)出現(xiàn)了治療失敗的病例。

　　通過(guò)抑制細(xì)胞攝取葡萄糖的“饑餓療法”，可作為治療一些相關(guān)疾病的潛在治療策略。在惡性瘧原蟲(chóng)中，己糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白PfHT1是其主要的葡萄糖攝入蛋白，通過(guò)抑制該蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)活性，將可能有效抑制瘧原蟲(chóng)的能量攝入，從而抑制生長(zhǎng)和增殖，但是該策略的難度在于定向抑制瘧原蟲(chóng)的糖攝入?yún)s不會(huì)影響人體細(xì)胞。此前，由于缺乏PfHT1的結(jié)構(gòu)信息，抑制劑的開(kāi)發(fā)沒(méi)有突破性進(jìn)步。

　　顏寧原為清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授，其團(tuán)隊(duì)在2014年和2015年相繼解析了人源葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1和GLUT3的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)，聚焦于解析PfHT1結(jié)構(gòu)，與尹航團(tuán)隊(duì)合作進(jìn)行基于結(jié)構(gòu)的小分子藥物開(kāi)發(fā)。該論文報(bào)道了PfHT1分別結(jié)合天然底物葡萄糖和選擇性與抑制效果都比較微弱的抑制劑C3361的兩個(gè)結(jié)構(gòu)。C3361的結(jié)合引發(fā)了PfHT1巨大的構(gòu)象變化，衍生出一個(gè)全新的空腔結(jié)構(gòu)，可以用來(lái)作為靶點(diǎn)進(jìn)行抑制劑的設(shè)計(jì)與優(yōu)化。在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)成員開(kāi)發(fā)出了一系列具有更高親和力的選擇性抑制劑，可以有效殺死瘧原蟲(chóng)，卻對(duì)人源細(xì)胞無(wú)害。(記者 楊金偉)