用“史上最復(fù)雜療法”對付癌癥
一項(xiàng)小型臨床試驗(yàn)表明，研究人員可以使用CRISPR基因編輯改變免疫細(xì)胞，使它們能夠識(shí)別人體腫瘤的突變蛋白。這些細(xì)胞可以在體內(nèi)安全釋放，找到并摧毀它們的目標(biāo)。
該方法在16名實(shí)體腫瘤(包括乳腺癌和結(jié)腸癌)患者中進(jìn)行了臨床試驗(yàn)。這也是首次嘗試將基因編輯和T細(xì)胞療法這兩個(gè)治療癌癥的熱門領(lǐng)域結(jié)合起來。
“這可能是臨床上嘗試過的最復(fù)雜的療法�！毖芯亢现摺⒚绹又荽髮W(xué)洛杉磯分校癌癥研究員、內(nèi)科醫(yī)生Antoni Ribas說，“我們正試圖用患者自身的T細(xì)胞組建一支抗癌軍隊(duì)。”
該研究11月10日發(fā)表于《自然》，并于當(dāng)日在波士頓舉行的癌癥免疫治療學(xué)會(huì)會(huì)議上發(fā)表。
Ribas和同事首先對血液樣本和腫瘤活組織的DNA進(jìn)行測序，以尋找在腫瘤中存在而在血液中不存在的突變。每一名受試者都進(jìn)行了這一測序�！懊糠N癌癥的突變都是不同的，盡管有一些共同的突變，但它們只是少數(shù)�！盧ibas說。
然后，研究人員使用算法預(yù)測哪些突變可能會(huì)引起T細(xì)胞反應(yīng)。T細(xì)胞是一種白細(xì)胞，可以在體內(nèi)巡視并找到異常細(xì)胞，然后殺死它們。該研究主要作者、PACT Pharma公司首席科學(xué)官Stephanie Mandl說，因?yàn)楦鞣N原因，他們在臨床上看到癌癥患者的T細(xì)胞失去了識(shí)別或殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，導(dǎo)致腫瘤生長。
研究人員設(shè)計(jì)出一種名為T細(xì)胞受體的蛋白質(zhì)，后者能夠識(shí)別腫瘤突變。研究人員從每名參與者身上提取血液樣本，并使用CRISPR基因編輯將受體插入他們的T細(xì)胞中。之后每名參與者都必須服用藥物，以減少其產(chǎn)生的免疫細(xì)胞數(shù)量，并注入工程細(xì)胞。
“這是一個(gè)極其復(fù)雜的制造過程�！辟e夕法尼亞大學(xué)設(shè)計(jì)T細(xì)胞癌癥療法的Joseph Fraietta說，整個(gè)過程花費(fèi)了一年多的時(shí)間。
16名參與者中，每個(gè)人都接受了帶有3個(gè)不同靶標(biāo)的工程T細(xì)胞。之后，研究人員發(fā)現(xiàn)，編輯過的細(xì)胞在參與者的血液中循環(huán)，其濃度高于腫瘤附近的非編輯細(xì)胞。治療一個(gè)月后，5名參與者病情穩(wěn)定，這意味著他們的腫瘤沒有生長。只有兩個(gè)人出現(xiàn)了副作用，這可能是編輯后的T細(xì)胞的活性引起的。
Ribas說，盡管這種治療的效果不明顯，但研究人員使用了相對小劑量的T細(xì)胞來確定這種方法的安全性。
被稱為CAR-T細(xì)胞的工程T細(xì)胞已被批準(zhǔn)用于治療部分患者的血癌和淋巴癌，但其只對腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的蛋白質(zhì)有效。這種蛋白質(zhì)可以在部分患者的血癌和淋巴癌中被發(fā)現(xiàn)，這意味著沒有必要為每名癌癥患者設(shè)計(jì)新的T細(xì)胞受體。
但Fraietta說，在實(shí)體腫瘤中還沒有發(fā)現(xiàn)常見的表面蛋白。實(shí)體腫瘤為T細(xì)胞提供了物理屏障，T細(xì)胞必須在血液中循環(huán)，在到達(dá)、滲透進(jìn)腫瘤后殺死癌細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞有時(shí)也會(huì)通過釋放抑制免疫的化學(xué)信號(hào)和耗盡周圍的營養(yǎng)物質(zhì)，抑制免疫反應(yīng)，從而促進(jìn)其快速生長。
Fraietta說，“T細(xì)胞一旦進(jìn)入腫瘤周圍的環(huán)境，它們的功能就會(huì)下降�！�
有了這個(gè)初步的概念驗(yàn)證，Mandl和同事希望設(shè)計(jì)一種不僅能識(shí)別癌癥突變，還能在腫瘤附近更活躍的T細(xì)胞。Mandl說，有幾種增強(qiáng)T細(xì)胞的潛在方法，例如，移除對免疫抑制信號(hào)有反應(yīng)的受體，或者調(diào)整它們的新陳代謝，使其更容易在腫瘤環(huán)境中找到能量來源。
賓夕法尼亞大學(xué)研究細(xì)胞和基因療法的Avery Posey表示，隨著CRISPR編輯T細(xì)胞的技術(shù)進(jìn)步，這種精心設(shè)計(jì)的療法可能是可行的�！八兊梅浅８咝�，我們將在未來10年內(nèi)看到非常復(fù)雜的免疫細(xì)胞工程方法�！�
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/d41586-022-03676-7
