逃逸宿主先天性免疫反應(yīng)是流感病毒促進(jìn)自身復(fù)制和擴(kuò)大宿主范圍的方式之一。然而，流感病毒究竟是如何實(shí)現(xiàn)這一逃逸作用的呢？

　　近日，揚(yáng)州大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院教授彭大新課題組揭示了流感病毒突破宿主最后屏障的新機(jī)制，研究結(jié)果在《自然—通訊》(Nature Communications)發(fā)表。

　　變異的流感病毒

　　A型流感病毒(IAV)的宿主范圍廣泛，嚴(yán)重危害著人類(lèi)和動(dòng)物健康。其中H1N1、H2N2和H3N2亞型流感病毒可引起人的季節(jié)性流感，并多次造成全球性的大流行。H5和H7亞型高致病性禽流感病毒主要感染家禽，導(dǎo)致重大經(jīng)濟(jì)損失，且具有跨種傳播感染人類(lèi)的能力，對(duì)公共衛(wèi)生安全造成潛在威脅。

　　論文通訊作者彭大新告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，當(dāng)病毒感染宿主時(shí)，需要進(jìn)入宿主細(xì)胞并利用宿主酶系統(tǒng)、細(xì)胞器提供的物質(zhì)、能量和場(chǎng)所進(jìn)行復(fù)制和增殖。這時(shí)候，宿主自保主要是通過(guò)先天性免疫應(yīng)答(誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素)和獲得性免疫應(yīng)答(疫苗免疫)限制病毒復(fù)制。

　　先天性免疫包括皮膚、黏膜上的受體、抑制病毒的酶或多肽，免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞的殺傷作用等等。其中，最為重要的是宿主在病毒的刺激下可能產(chǎn)生干擾素，干擾素再通過(guò)一系列過(guò)程誘導(dǎo)產(chǎn)生大量的抗病毒蛋白，這些抗病毒蛋白就可以滅活病毒。

　　然而，“流感病毒通過(guò)變異機(jī)制不斷進(jìn)化，比如變異后增強(qiáng)了與人體細(xì)胞受體結(jié)合的能力，對(duì)哺乳動(dòng)物致病性增強(qiáng)；變異后，宿主原有的抗體針對(duì)性下降，抗體無(wú)法滅活病毒；變異后病毒可以拮抗干擾素，使用干擾素的抗病毒作用下降�！迸泶笮抡f(shuō)，這項(xiàng)工作主要是研究流感病毒逃逸先天性免疫應(yīng)答的機(jī)制，從而鑒定出與逃逸宿主先天性免疫應(yīng)答的流感病毒蛋白，可作為藥物設(shè)計(jì)的靶標(biāo)。

　　宿主最后的屏障

　　干擾素是宿主抗病毒天然免疫的核心組分，I型干擾素通過(guò)誘導(dǎo)抗病毒蛋白的表達(dá)，進(jìn)而抑制病毒的復(fù)制，發(fā)揮抗病毒的功能。

　　論文共同通訊作者、揚(yáng)州大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院副教授陳素娟介紹，病毒在吸附、入侵、復(fù)制過(guò)程中要“越過(guò)”層層不同屏障，但病毒誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素時(shí)肯定已進(jìn)入到細(xì)胞。要從細(xì)胞中清除病毒，干擾素扮演著重要的角色，它是一種廣譜抗病毒制劑，雖不能直接抑制病毒，但可以通過(guò)一系列過(guò)程誘導(dǎo)產(chǎn)生大量抗病毒蛋白，這些抗病毒蛋白可以滅活病毒�！翱梢哉f(shuō)干擾素是宿主的最后屏障�！标愃鼐暾f(shuō)。

　　彭大新說(shuō)，已知的是流感病毒蛋白可以抑制干擾素的產(chǎn)生，從而達(dá)到有利于病毒復(fù)制的目的。未知的是，流感病毒蛋白是否可以抑制干擾素誘導(dǎo)的抗病毒蛋白，從最末端阻止干擾素的抗病毒作用�！叭绻�后一種情況存在，即使用干擾素進(jìn)行治療時(shí)，也會(huì)導(dǎo)致治療效果不好。”他說(shuō)。

　　為此，他們重點(diǎn)研究了A型流感病毒逃逸先天性免疫的機(jī)制。

　　A型流感病毒已經(jīng)進(jìn)化出多種宿主適應(yīng)策略來(lái)實(shí)現(xiàn)高效的復(fù)制和傳播，其毒力和致病性主要是由幾種病毒蛋白決定的，最主要的是血凝素HA蛋白，它是病毒與宿主受體結(jié)合以及病毒囊膜與宿主細(xì)胞內(nèi)體膜融合所必需的。此外，RNA聚合酶復(fù)合體PB1、PB2和PA蛋白，也是克服宿主限制、從而感染宿主的關(guān)鍵因素。

　　研究發(fā)現(xiàn)，A型流感病毒的PB2蛋白靶向哺乳動(dòng)物酪氨酸激酶蛋白JAK1的相關(guān)位點(diǎn)，并進(jìn)行泛素化降解，從而抑制了轉(zhuǎn)錄激活因子STAT1/STAT2的磷酸化，未磷酸化的轉(zhuǎn)錄激活因子不能進(jìn)入細(xì)胞核，無(wú)法啟動(dòng)干擾素激活元件，也就無(wú)法釋放抗病毒蛋白。

　　因此，A型流感病毒的PB2蛋白通過(guò)靶向降解哺乳動(dòng)物JAK1，阻斷宿主干擾素誘導(dǎo)抗病毒蛋白釋放，實(shí)現(xiàn)病毒逃逸宿主的先天性免疫應(yīng)答作用，完成病毒在哺乳動(dòng)物體內(nèi)的生活周期。

　　對(duì)病毒致病力預(yù)測(cè)預(yù)警

　　“通常情況下，禽流感病毒只能結(jié)合禽型受體，從而感染禽類(lèi)；人流感病毒只能通過(guò)結(jié)合人型受體感染人類(lèi)，這就是宿主屏障�！迸泶笮抡f(shuō)，宿主屏障可以限制禽流感病毒跨物種感染。然而，該研究通過(guò)體內(nèi)外模型發(fā)現(xiàn)，H5亞型高致病性禽流感病毒的PB2蛋白發(fā)生突變，增強(qiáng)了對(duì)哺乳動(dòng)物JAK1的降解能力，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞和小鼠肺組織中表現(xiàn)出更高的復(fù)制效率，并在感染小鼠中造成更高的死亡率。

　　“這證實(shí)了禽流感病毒可以通過(guò)適應(yīng)性突變?cè)鰪?qiáng)對(duì)哺乳動(dòng)物致病性�！迸泶笮陆忉專�宿主適應(yīng)性突變是指禽流感病毒在遇到不利的條件下，為了自身生存而出現(xiàn)的變異。比如禽流感病毒在感染雞、鴨、鵝等不同宿主時(shí)，盡管家禽都有禽型受體，但先天性免疫應(yīng)答能力方面還是有顯著不同，為了適應(yīng)不同宿主，在不同宿主體內(nèi)增殖和傳播過(guò)程中會(huì)發(fā)生適應(yīng)性突變。

　　“這種適應(yīng)性突變也有可能讓禽流感病毒獲得人型受體的結(jié)合能力，從而實(shí)現(xiàn)跨物種感染�！迸泶笮抡f(shuō)，A型流感病毒PB2蛋白降解哺乳動(dòng)物JAK1關(guān)鍵位點(diǎn)的鑒定，對(duì)抗病毒藥物的設(shè)計(jì)具有指導(dǎo)作用，對(duì)病毒感染哺乳動(dòng)物致病力的預(yù)測(cè)預(yù)警具有重要意義。

　　相關(guān)論文信息: https://doi.org/10.1038/s41467-022-33909-2